Manejo médico de la osteoporosis

Alejandro Román-González Profesor Asociado Universidad de Antioquia Endocrinólogo-Hospital San Vicente Fundación ¿Qué debes repasar antes de leer este capítulo? Para poder lograr un entendimiento completo de este texto se requiere repasar la fisiología del hueso y entender conceptos básicos como resorción ósea, formación ósea, remodelamiento óseo, modelamiento óseo y el papel del osteoclastos, osteoblasto y osteocito. Mi texto recomendado es Fisiología Endocrina de Manual Moderno y Asociación Colombiana de Endocrinlogía, Diabetes y Metabolismo. También es necesario repasar que es la osteoporosis y el enfoque de su manejo. Para esto recomiendo mi canal de Youtube “Dr. Alejandro Román González- Endocrinólogo”, donde tengo varias clases sobre diferentes temas de endocrinología. Objetivos del capitulo El objetivo principal es aprender las indicaciones, eventos adversos y contraindicaciones de los tratamientos para la osteoporosis. Además, aprender el manejo no farmacológico de la osteoporosis. Caso clínico Paciente de 65 años de edad quien presenta dolor agudo en región posterior de la columna torácica, luego de una caída dentro de un bus en movimiento. La radiografía reporta una fractura de T12 Genant A2. La resonancia de columna reporta dos fracturas antiguas de L1 y L3 y una fractura aguda en T12. Una densitometría ósea es compatible con el diagnostico de osteoporosis. ¿Qué tratamiento farmacológico y no farmacológico le recomendaría a esta paciente? Introducción Manejo no farmacológico: Se recomienda realizar ejercicios de fortalecimiento muscular y equilibrio. Desconocemos claramente el mejor tipo, duración y frecuencia de ejercicio para el manejo de la osteoporosis, pero 30 a 40 minutos diarios de caminata y ejercicio de resistencia 3 a 4 veces por semana es una guía general aceptable. Además, no consumir tabaco y evitar el uso excesivo de alcohol. También, evitar factores asociados a caídas como medicamentos que generen hipotensión o mareos, minimizar la polifarmacia, evaluación oftalmológica y auditiva, y medidas ambientales como barandas de soporte, retirar superficies levantadas como tapetes, uso de tapetes antideslizantes en el baño, retirar materas en los pasillos, uso de luces automáticas en la noche y controlar las mascotas. Se debe mantener un peso saludable y un consumo adecuado de proteínas (mínimo 0.8 g/kg/día). También es importante evitar, en lo posible, medicamentos con efecto deletéreo para el hueso como los glucocorticoides. Bisfosfonatos: Estos medicamentos se depositan en los cristales de hidroxiapatita en el hueso. Los osteoclastos activados disuelven cristales de hidroxiapatita e ingieren los bisfosfonatos. Estos inhiben la enzima FPPS en los osteoclastos y la síntesis de lípidos, generando apoptosis de los osteoclastos. Por ende, son antirresortivos. Dado que se depositan en sitios de remodelamiento activo, tienen un efecto "mayor" en el hueso trabecular que cortical. Su excreción es renal, no se recomiendan con depuraciones menores de 30 mL/min. Los orales deben tomarse con el estómago vacío y son de uso concomitante con antiácidos o hierro. Los eventos adversos, osteonecrosis de mandíbula y fracturas atípicas de fémur, son raros y típicamente ocurren con exposiciones prolongadas de más de 8 a 10 años. Por ende, su uso no es indefinido. Típicamente, se hace un descanso después de 5 años de alendronato y 3 años de intravenoso. Los bisfosfonatos orales no se recomiendan en pacientes con trastornos esofágicos o con antecedentes personales de cirugía bariátrica. Si hay intolerancia gastrointestinal, se puede pasar a la presentación intravenosa. Alendronato: El estudio FIT (n=2027) demostró que alendronato disminuye fracturas vertebrales en un 47% y las fracturas de cadera un 51% comparado con placebo. Se debe tomar en ayunas con agua y no acostarse durante 1 hora. Las tabletas vienen de 70 miligramos y el tratamiento estándar son 5 años. Risedronato: No disponible en Colombia a la fecha (2024). El estudio VERT (n=2458) demostró una reducción en fracturas vertebrales del 41% y no vertebrales del 39%. Ibandronato: El estudio BONE (n=2946) demostró una reducción de fracturas vertebrales del 62%. En este, no se demostró disminución de fracturas no vertebrales. La mayoría de guías no lo recomiendan o lo mencionan como terapia de segunda línea. Personalmente, no lo uso dado que tengo medicamentos de la misma clase que tienen beneficios en fracturas no vertebrales y en cadera demostrados. Ácido Zoledrónico: El estudio "Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid Once Yearly" HORIZON aleatorizó 3889 mujeres a zoledrónico y 3876 a placebo durante 3 años. Zoledrónico disminuyó fracturas vertebrales y no vertebrales. Las fracturas vertebrales ocurrieron en 10.9% en placebo y 3.3 en el grupo de zoledrónico (RR 0.30 IC 95% 0.24-0.38, p<0.001). Las fracturas de cadera pasaron de 2.5% en placebo a 1.4% en zoledrónico con un HT de 0.59 IC 95% 0.42-0.83. Su aplicación es anual por 3 años y debe pasarse lento. El efecto adverso más común es la reacción de fase aguda "flu like" que puede presentarse hasta en el 30% de los casos. Algunos autores sugieren que este efecto depende de la velocidad de infusión (C-max), de allí la sugerencia de que se pase lento y se maneje con AINES o acetaminofén. Raramente, se puede presentar uveítis. Denosumab: Este medicamento antirresortivo es un anticuerpo monoclonal contra RANK-L. Previene la interacción entre RANK-L y RANK en el osteoclasto. Esto disminuye la actividad del osteoclasto. También promueve la formación basada en el modelamiento óseo, lo que explica el incremento que logra en densidad mineral ósea, incluyendo sitios de predominio cortical. La evidencia de este medicamento proviene del estudio FREEDOM (n=7868). Se demostró que denosumab disminuye fracturas vertebrales (68%), cadera (40%) y no vertebrales (20%) en un periodo de 3 años. Dado que la suspensión de este tratamiento promueve una caída rápida en la densidad mineral ósea, no se recomienda su suspensión y en caso de hacerlo debe transicionarse a un bisfosfonato. El mejor esquema de transición aún está por establecerse. La suspensión de denosumab puede asociarse en algunos casos con fracturas vertebrales de rebote. Por estas razones, no es un medicamento para usar en primera línea, dado que su uso es de "largo aliento", es decir se planea mínimo 10 años. Mi uso recomendado es para pacientes con osteoporosis de muy alto riesgo luego de terapia anabólica (romosozumab o teriparatide), dado que estos pacientes no son los candidatos idóneos a "vacaciones" de bisfosfonatos. También lo uso en falla renal con contraindicación para bisfosfonatos, es decir, depuración entre 15-30 mL/min. El uso en falla renal avanzada estadios IV y V debe ser individualizado y luego de estudiar y compensar otras enfermedades óseas asociadas a falla renal como la osteomalacia, el hueso adinámico y el hiperparatiroidismo. El uso en falla renal se asocia con más riesgo de hipocalcemia, por ende, debe asegurarse un manejo por el experto y con correcciones de factores asociados a hipocalcemia. La dosis de denosumab es 60 mg subcutáneos cada 6 meses y los efectos adversos conocidos de los antirresortivos como la fractura atípica de fémur y la osteonecrosis de mandíbula son raros. Teriparatide: La exposición intermitente a la PTH promueve la formación ósea. Esto se logra mediante el estímulo en PTH1R en el osteoblasto, lo que incrementa la expresión de RANKL. La interacción entre RANKL y RANK activa el osteoclasto y este indirectamente el osteoblasto. Es por esto que hay una ventana anabólica seguida de una fase antirresortiva. El teriparatide contiene las primeras 34 aminoácidos de la PTH (84 aminoácidos). La unión al receptor de PTH estimula la vía de Wnt y estimula el efecto anabólico en el osteoblasto. Los efectos adversos son raros e infrecuentes y pueden incluir hipercalcemia leve, artralgia, cefalea y náuseas. La dosis es 20 ug subcutáneo cada 24 horas y el tratamiento estándar son 2 años. El uso por más de 2 años o en ciclos de retratamiento, en combinación con denosumab o su uso semanal o dos veces por semana pertenecen al campo de la experimentación. Si bien la FDA retiró el black label que limitaba el uso a 2 años y que el riesgo de osteosarcoma es irrisorio o ausente, aún persiste la contraindicación en pacientes con riesgo de osteosarcoma, incluyendo pacientes con epífisis abiertas, enfermedades metabólicas óseas incluyendo enfermedad de Paget, metástasis óseas, historia de malignidad esquelética, radioterapia externa o implantes de radiación que involucren el esqueleto o enfermedades hereditarias asociadas a osteosarcoma. Este tratamiento es ideal en pacientes con fracturas agudas de vértebras asociadas a osteoporosis porque mejora el dolor óseo y estos casos son considerados osteoporosis de muy alto riesgo, en pacientes con osteoporosis de muy alto riesgo, osteoporosis inducida por glucocorticoides y en hombres con osteoporosis asociada a hipogonadismo con alto riesgo de fracturas. La duración del tratamiento son dos años y luego debe transicionarse a otro medicamento como denosumab o zoledrónico dado que se pierde su beneficio en la densidad mineral ósea. Se recuerda que este medicamento está contraindicado en hiperparatiroidismo primario o secundario, trastornos hipercalcémicos, hipercalciuria y urolitiasis. Romosozumab: Este anticuerpo monoclonal contra la esclerostina es un formador óseo con un efecto antirresortivo leve. Esclerostina es una proteína secretada por el osteocito que activa inhibiendo la formación ósea. La esclerostina inhibe la vía de Wnt en el hueso, generando proteólisis de la B-catenina. Por ende, Romosozumab inhibe el inhibidor de la formación ósea. Es un medicamento de uso mensual, 210 mg subcutáneo profundo usado en dos inyecciones de 105 miligramos. La duración de uso es a la fecha 12 meses (24 inyecciones en total). Debe continuarse con un antirresortivo. Su uso idealmente es en osteoporosis de muy alto riesgo y ojalá (pocas veces se puede hacer) en pacientes que no hayan recibido tratamientos previamente. Con respecto a teriparatide, se prefiere usar romosozumab cuando hay compromiso marcado en cadera, dado que estudios cabeza a cabeza sugieren un mejor efecto de Romosozumab en la densidad mineral ósea de cadera y mejora la fortaleza en cadera acorde a análisis de elementos finitos. El estudio FRAME (n=7180) demostró una disminución del 75% en fracturas vertebrales comparado con placebo. El estudio ARCH (n=4093) comparó una terapia secuencial de romosozumab-alendronato vs alendronato-alendronato. Se demostró una reducción en fracturas vertebrales radiográficas, fracturas clínicas, fracturas no vertebrales y fracturas de cadera. En el estudio ARCH se encontró un desequilibrio en efectos adversos cardiovasculares comparado con placebo (0.8% vs 0.3%). Este hallazgo no se encontró en el FRAME y se desconoce si el efecto adverso es real (incremento) o es una anomalía estadística o por azar y cuáles son las implicaciones del mismo. Los modelos en animales no apoyan un efecto cardiovascular directo y los estudios genéticos son controversiales. Dado esto, la FDA "sugiere" que Romosozumab "puede" asociarse a más eventos cardiovasculares y contraindica su uso en pacientes con eventos cardiovasculares en el año previo. En nuestro medio, INVIMA indica que no debe usarse en pacientes con antecedente personal de eventos cardiovasculares en ningún momento de su vida. Moduladores selectivos del receptor de estrógeno: Estos medicamentos tienen efecto benéfico en el hueso y efecto antiestrogénico en la mama. Entre los efectos adversos se cuentan los dolores musculares, calores y raramente pólipos uterinos y trombosis venosa. El preferido es raloxifeno dado su seguridad a largo plazo (8 años) y efecto en reducción de cáncer de mama. Este medicamento disminuye el riesgo de fracturas vertebrales. El bazedoxifeno no está disponible en Colombia. Terapia de reemplazo hormonal con estrógenos: Luego de la menopausia, se produce una pérdida marcada de densidad mineral ósea. Los estrógenos estimulan el receptor de estrógenos en el hueso. En el WHI (n=10739), la terapia con estrógenos disminuyó las fracturas en cadera en un 49% (HR 0.49, IC 95% 0.41-0.91). El escenario ideal de este medicamento es en el manejo de los síntomas climatéricos y en estos escenarios reduce la pérdida de hueso y fracturas. Una opción recomendada es el uso de estradiol transdérmico. Tibolona: Es un modulador tisular selectivo de la actividad estrogénica. Tiene un efecto estrogénico en el hueso y antiestrogénico en la mama y el endometrio. Mejora la densidad mineral ósea y reduce el riesgo de fracturas. El estudio LIFT demostró una reducción en fracturas vertebrales y no vertebrales con un HR de 0.55, IC 95% 0.41-0.74 y de 0.74 IC 95% 0.58-0.93, respectivamente. Suplementos de calcio: Se recomienda una ingesta diaria de calcio elemental de 1200 mg/día. Si el consumo dietario es apropiado, no se recomienda el uso de suplementos de calcio. Si el consumo es bajo, se debe suplementar para llegar a la meta de 1200 mg al día en dosis fraccionadas. Se recomienda usar la calculadora de consumo de calcio de la IOF (https://www.osteoporosis.foundation/educational-hub/topic/calcium-calculator) o asumir que una porción trae aproximadamente 300 mg de calcio elemental. Por ejemplo, 240 mililitros de leche o yogur o 1 onza (29 gramos) de queso duro o 4 onzas (119 gramos) de queso cottage o helado. El consumo o uso de más de 2000 mg/día de calcio elemental se asocia con efectos adversos como litiasis renal. Los eventos cardiovasculares se encontraron en dos metaanálisis con fallas metodológicas importantes y no se encontraron en estudios aleatorizados bien diseñados con desenlaces cardiovasculares, como el WHI. Además, el consumo de calcio basal era entre 750 a 1240 mg al día más uso de suplementos de 1500 a 2000 mg de calcio elemental al día, una dosis mayor a lo recomendado. Las dos formas más comunes de suplemento de calcio son el carbonato y el citrato: Carbonato de calcio: se absorbe mejor cuando se usa con las comidas. No se absorbe bien con el uso de inhibidores de bomba o antiH2. El porcentaje de calcio elemental es 40%. Citrato de calcio: Se absorbe bien con o sin comidas. El porcentaje de calcio elemental es bajo, 21%, por ende, se requieren concentraciones más elevadas. Dosis mayores de 500 mg/día de calcio elemental se deben dar en dosis divididas. Vitamina D3:La dosis diaria recomendada es entre 600 a 800 unidades internacionales. Las guías de vitamina D futuras recomiendan suplementación en mayores de 75 años por un potencial beneficio en mortalidad, pero no recomiendan su medición ni su suplencia en población general. Además, la vitamina D no tiene beneficio en la disminución en el riesgo de fracturas. Calcitriol: No hay beneficio demostrado con este medicamento y tiene riesgo de eventos adversos como hipercalcemia, hiperuricemia y falla renal. El escenario donde puede tener utilidad es en pacientes con uso de glucocorticoides de manera crónica. Vitamina K: no se recomienda su uso. Los datos son muy heterogéneos y conflictivos, y la forma específica de vitamina K2 (menatetrenona) se usa en Japón, donde demostró mejoría en DMO y en fracturas. Otros estudios no han demostrado beneficio de vitamina K en osteoporosis, tanto en densidad mineral ósea como en fracturas. Folatos o vitamina B12: No se recomienda. En pacientes con enfermedad cardiovascular y niveles elevados de homocisteína, la suplementación con estas vitaminas no mejoró la incidencia de fracturas. Isoflavonas: Estos fitoestrógenos presentes en la soya, lentejas o garbanzos pueden tener efectos estrogénicos. Existen dos tipos principales: la genisteína y la daidzeína. Los efectos en estudios clínicos son controversiales e inconsistentes. No se conoce el mejor tipo, la dosis y los desenlaces. Terapias no disponibles en Colombia en el 2024: Abaloparatide Este es un análogo del PTHrp. Se une predominantemente a la isoforma Rg del receptor de PTH, lo que genera un mayor efecto en la formación ósea comparado con teriparatide. El estudio ACTIVE (n=2500) comparó abaloparatide contra teriparatide. La dosis es 80 ug sc diario por 2 años. Enfoque sugerido y manejo: En este apartado presentó el enfoque que hago antes mis pacientes con osteoporosis. Es basado es guías, estudios diversos, lo aprendido en mi formación, lo que he aprendido de mis profesores y la mínima experiencia clínica que tengo. Dado que es una visión personal recomiendo que se basen en las guías existentes para el manejo de sus pacientes. 1. Osteoporosis: En mi consulta inicial realizo la historia clínica y el examen físico. En mi examen busco fragilidad y evaluar factores que se puedan corregir. Siempre descarto causas secundarias, excepto enfermedad celiaca que es muy rara y solicito siempre radiografías de columna ap y lateral lumbar y torácica. La presencia de fracturas me cambia el manejo farmacológico. Evalúa el consumo de calcio, si es bajo suplemento típicamente con citrato de calcio y siempre recomiendo que hagan ejercicio ojala diaria y que sean evaluados por nutrición. Posteriormente califico el riesgo de fracturas. Si es muy alto riesgo prefiero usa inicialmente romozosumab, sobre todo si tiene compromiso marcado en cadera. Si hay fracturas vertebrales prefiero teriparatida para mejorar el dolor. En estos casos casi siempre secuencio con denosumab o con zoledronico. Si es de alto riesgo mi opción es zoledronico. No insisto en que sea cada año estrictamente. Lo uso 3 años y si persiste en alto riesgo extiendo a 6 años. De rutina no usa alendronato, excepto si venia con el tratamiento y lo ha tolerado. Denosumab no lo uso en primera línea 2. Osteopenia: Estudio la osteopenia como si fuera una osteoporosis, es decir, estudios de causas secundarias completas. Si tiene más de 65 años recomiendo zoledronico cada 18 meses basado en el estudio “Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia” El NNT en este escenario es de 15. Si es menor de 65 años evaluó el FRAX. 3. Osteoporosis aislada de radio: Este fenómeno posiblemente sea secundario a a aspectos técnicos densitométricos. Igual, estudios como si fuera osteoporosis y según el FRAX o antecedentes de fracturas defino tratamiento. Per se, no es una indicación de tratamiento. 4. Fracturas con densitometría ósea normal: Si la fractura es por fragilidad, definido como una fractura de cualquier sitio con trauma mínimo, típicamente, desde la propia altura amerita ser tratada 5. Fractura de radio: Esta fractura ocurre típicamente entre los 50 y 65 años y es el llanto del hueso con osteoporosis. Desafortunadamente, no se capturas, no se hace densitometría y no se asume como osteoporosis. Estos casos siempre los estudio y manejo como osteoporosis Mensajes indispensables En el caso clínico inicial llama la atención su edad y la presencia de 3 fracturas. En ese caso recomendaría primero descartar todas las causas secundarias. Recomendaría además terapia física, ejercicio diario y dado que el consumo de calcio es bajo en nuestro medio seguramente necesite suplencia de calcio con vitamina D. Dado que tiene dolor agudo mi mejor opción en este caso sería teriparatida. Desafortunadamente calcitonina ya no está disponible, pero sería una opción as sumar para e manejo de dolor. En algunos casos adiciono nandrolona para manejo del dolor. Luego de dos años con teriparatida continuaría con denosumab mínimo por 10 años dado que se trata de una osteoporosis de muy alto riesgo. Mi segunda alternativa para este caso sería romosozumab como medicamento anabólico. Fuentes y lecturas recomendadas: Si no tiene tiempo o tiene muchas cosas para leer: Uptodate Dynamed Artículos de revisión del 2023: Gopinath V. Osteoporosis. Med Clin North Am. 2023 Mar;107(2):213-225. doi: 10.1016/j.mcna.2022.10.013. Foessl I, Dimai HP, Obermayer-Pietsch B. Long-term and sequential treatment for osteoporosis. Nat Rev Endocrinol. 2023 Sep;19(9):520-533. doi: 10.1038/s41574-023-00866-9. Walker MD, Shane E. Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1979-1991. doi: 10.1056/NEJMcp2307353. Guías recientes: Qaseem A, Hicks LA, Etxeandia-Ikobaltzeta I, Shamliyan T, Cooney TG, Cross JT Jr, Fitterman N, Lin JS, Maroto M, Obley AJ, Tice JA, Tufte JE. Pharmacologic Treatment of Primary Osteoporosis or Low Bone Mass to Prevent Fractures in Adults: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2023 Feb;176(2):224-238. doi: 10.7326/M22-1034. Epub 2023 Jan 3. PubMed PMID: 36592456. Morin SN, Feldman S, Funnell L, Giangregorio L, Kim S, McDonald-Blumer H, Santesso N, Ridout R, Ward W, Ashe MC, Bardai Z, Bartley J, Binkley N, Burrell S, Butt D, Cadarette SM, Cheung AM, Chilibeck P, Dunn S, Falk J, Frame H, Gittings W, Hayes K, Holmes C, Ioannidis G, Jaglal SB, Josse R, Khan AA, McIntyre V, Nash L, Negm A, Papaioannou A, Ponzano M, Rodrigues IB, Thabane L, Thomas CA, Tile L, Wark JD. Clinical practice guideline for management of osteoporosis and fracture prevention in Canada: 2023 update. CMAJ. 2023 Oct 10;195(39):E1333-E1348. doi: 10.1503/cmaj.221647. PubMed PMID: 37816527; PubMed Central PMCID: PMC10610956.