Cáncer médular de tiroides. Endocrine Reviews 2023. Gild M et al.

Introducción Menos del 5% de todos los casos de cáncer de tiroides, sin embargo, representa el 13% de las muertes por esta enfermedad y el 10.5% de los casos que se presentan con enfermedad metastásica. Surge en las células parafoliculares derivadas de la cresta neural, siendo así un tumor neuroendocrino. Puede manifestarse de forma esporádica o hereditaria (25%), por lo que se recomienda evaluar la presencia de RET en todos los casos. Presentaciones: Nódulo tiroideo (74%) Enfermedad metastásica Síntomas de hipersecreción hormonal como diarrea y flush facial (10%) Síndrome de Cushing ectópico (0.7%) Tamizaje familiar El diagnóstico del cáncer de tiroides medular es difícil. Se estima que el 56% de los casos son diagnosticados correctamente antes de la cirugía. Una de las razones de los malos resultados es el diagnóstico tardío. Aproximadamente el 70% de los pacientes que presentan un nódulo tiroideo tienen metástasis cervicales y el 10% tiene enfermedad a distancia. Epidemiología: Se reportan alrededor de 1200 casos nuevos cada año en los Estados Unidos. La prevalencia ajustada por edad es del 1.87%. La supervivencia a 10 años es del 21% en casos metastásicos. Patogénesis: La hiperplasia de las células C es típicamente premaligna y se considera carcinoma medular in situ. Estas células producen calcitonina, un marcador razonablemente sensible pero con especificidad limitada, ya que también puede estar elevado en otros tipos de cáncer y condiciones médicas. El protooncogén RET codifica un receptor de tirosina quinasa para diferentes vías de señalización como PLC/PKC, c-Jun, quinasas N-terminal, quinasas Src, PI3K y MAPK. Las variantes puntuales inducen una activación constitutiva de RET. MTC esporádico vs. hereditario: El 25% de los casos son hereditarios en el contexto de MEN2, MEN3 (MEN2B) y MTC familiar (ahora parte de MEN2). La mayoría de los casos esporádicos son causados por mutaciones somáticas en RET (60%), mientras que el resto son causados por mutaciones en RAS. Variantes en RET: En MEN2, las más comunes son en los codones 609, 611, 618, 620 y 634. En MEN3, la p.Met918Thr se encuentra en el dominio de tirosina quinasa intracelular. MEN2: Se define como la ocurrencia de 2 o más tumores en un paciente. El MTC suele ser el primer tumor en desarrollarse, con una penetrancia del 70% a los 70 años. El 50% desarrollará feocromocitoma y el 20-30% desarrollará hiperparatiroidismo. MEN3: Anteriormente conocido como MEN2B, se caracteriza por un fenotipo agresivo y la aparición temprana de MTC. No se asocia con hiperparatiroidismo, sino con características como habitus marfanoide, neuromas mucosos, fibras corneales meduladas, disfunción ganglionar autonómica intestinal que lleva a divertículos múltiples y megacolon. Casi todos los casos de MEN3 son de novo. El 95% tiene la variante p-Met918Thr, mientras que el 5% restante tiene la variante p.Ala883Phe, que tiene un curso más indolente. Consejería genética:Siempre Marcadores tumorales: La calcitonina es altamente sensible. El MTC no secretorio representa el 0.83%. El antígeno carcinoembrionario (ACE) es otro marcador. No se recomienda la medición rutinaria de calcitonina en nódulos tiroideos. Una concentración de calcitonina superior a 10 pg/mL es 100% sensible y 97.2% específica para el diagnóstico de MTC. En casos de MTC: Calcitonina < 53 pg/mL: baja probabilidad de metástasis linfáticas. 500 pg/mL: alta probabilidad de enfermedad metastásica. 1000 pg/mL: se recomienda realizar imágenes. 200 pg/mL: se sugiere disección contralateral más tiroidectomía. Los tiempos de duplicación de la calcitonina y el ACE son indicadores confiables de la progresión de la enfermedad. Un tiempo de duplicación de la calcitonina mayor a 2 años es superior al estadiaje clínico y todos los pacientes estaban vivos a los 10.5 años. Un rápido aumento en la calcitonina puede indicar la necesidad de iniciar inhibidores de la tirosina quinasa. Se recomienda un seguimiento mensual posterior a la operación. La vida media de la calcitonina es de 30 horas. Evaluación de la enfermedad: El tratamiento inicial es quirúrgico. Una calcitonina indetectable implica una respuesta completa y un bajo riesgo de recurrencia. Los sitios comunes de metástasis son el hígado, los pulmones, el cerebro y los huesos. Imágenes estructurales: Las metástasis hepáticas se visualizan mejor en resonancia magnética del hígado, ya que a menudo son pequeñas y miliares y no son visibles en la tomografía por emisión de positrones (PET). La tomografía computarizada (TC) es mejor para evaluar el cuello y los pulmones. Antes de utilizar imágenes PET, se recomienda realizar una ecografía del cuello, resonancia magnética del hígado, tomografía computarizada de tórax, gammagrafía ósea y resonancia magnética del esqueleto axial. Imágenes funcionales: PET con galio 68 Dotatate: mayor tasa de detección de lesiones en comparación con el 18 FDG. PET con 18 FDG: proporciona una mejor localización anatómica, una mejor resolución espacial y un peor pronóstico. El 18F-DOPA es más sensible para detectar lesiones que el galio 68 y el 18 FDG, y es más útil en enfermedades metastásicas ocultas con un índice de proliferación (KI 67) bajo. Si el tiempo de duplicación de la calciton Si el tiempo de duplicación de la calcitonina es mayor de 24 meses, todas las imágenes funcionales NO son útiles. Cómo elegir: ¿Cuál es el objetivo? ¿Detectar enfermedad residual, recurrente o metastásica? ¿Qué opciones tiene disponibles? El PET con galio 68 DOTATATE es mejor que el 18 FDG para detectar lesiones. El 18F DOPA tiene un mejor rendimiento para detectar metástasis. Histopatología: El índice Ki 67, la mitosis y la necrosis coagulativa se correlacionan con el pronóstico. Cirugía: Se requiere un cirujano experto. Se debe evaluar la presencia de RET y excluir el feocromocitoma. La hemitiroidectomía es necesaria si es germinal; en caso de enfermedad residual o calcitonina elevada, puede ser necesaria una tiroidectomía completa. La disección ganglionar puede ser necesaria si hay compromiso ganglionar. El 40-50% de los casos de MTC se presentan con compromiso ganglionar. Inhibidores multiquinasa: Se han evaluado varios, pero solo vandetanib y cabozantinib han sido aprobados. Vandetanib (Fase III): Supervivencia libre de progresión (SLP) de 30.5 meses, con una reducción del 35% en la dosis y una suspensión del 12%. Cabozantinib (Fase III): SLP de 11.2 meses, con una reducción del 79% en la dosis y una suspensión del 16%. Selpercatinib (Fase 1/II): Tasa de respuesta objetiva (TRO) del 69% en pacientes pretratados, y una SLP del 82% al año en pacientes sin tratamiento previo. Praseltinib (Fase I/II): TRO del 71% en pacientes sin tratamiento previo y del 60% en pretratados. Otros tratamientos: Análogos de somatostatina: Tienen una utilidad limitada. Radioterapia: Se utiliza en pacientes de muy alto riesgo. Lutecio: Proporciona respuestas radiológicas, sintomáticas y bioquímicas en un porcentaje significativo de pacientes. Síndromes paraneoplásicos: Diarrea. Síndrome de Cushing en el 0.7% de los casos de MTC.